Quando le cellule del pancreas perdono la capacità di ripiegare correttamente le proteine, la proinsulina mal formata si accumula e la produzione di insulina crolla, secondo uno studio pubblicato sui Proceedings of the National Academy of Sciences da ricercatori del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute e della University of Michigan.
La scoperta interessa un tassello poco esplorato dei meccanismi del diabete. Le terapie oggi disponibili agiscono sulla glicemia o sul peso, ma non intervengono sul difetto di ripiegamento delle proteine che, secondo gli autori, contribuisce al logoramento delle cellule beta produttrici di insulina.
Il controllo di qualità dentro le cellule beta
Ogni cellula che produce insulina dipende da un sistema di controllo che assembla la proinsulina nella forma corretta prima che diventi ormone maturo. Questo lavoro avviene nel reticolo endoplasmatico, la struttura interna dove le proteine appena prodotte vengono ripiegate. Al centro del processo agiscono due proteine di supporto, chiamate BiP e p58IPK, che secondo lo studio non possono operare da sole.
«Come un singolo tennista che prova a giocare un doppio, abbiamo scoperto che BiP non può fare tutto da sola» nel mantenere la struttura corretta della proinsulina, ha spiegato Randal Kaufman, autore senior della ricerca. Le due proteine, in altre parole, devono cooperare perché il ripiegamento riesca.
Cosa succede senza la co-chaperone p58IPK
Nei modelli in cui gli autori hanno eliminato la proteina p58IPK, la proinsulina mal ripiegata si è accumulata a livelli elevati e le cellule hanno prodotto una quantità molto inferiore di proinsulina e di insulina. Il difetto, spiega il gruppo guidato dalla prima autrice Insook Jang, colpisce il cuore della funzione della cellula beta.
Un accumulo che logora la cellula
La proinsulina difettosa che si ammassa nella cellula agisce come un carico che il sistema di qualità non riesce più a smaltire. Questa condizione, nota come stress del reticolo endoplasmatico, è già stata associata alla sofferenza delle cellule beta. Con il tempo lo stress contribuirebbe al declino di queste cellule osservato nella progressione del diabete, sia di tipo 1 sia di tipo 2.
Un problema comune ai due tipi di diabete
Il difetto di ripiegamento non riguarda solo una forma della malattia. Nel diabete di tipo 1 le cellule beta vengono distrutte dal sistema immunitario, mentre nel tipo 2 si consumano progressivamente sotto la pressione della resistenza all’insulina. In entrambi i casi la capacità delle cellule di gestire il carico di proinsulina risulta determinante per la loro sopravvivenza.
Un bersaglio che le terapie attuali non toccano
Il punto messo in evidenza dai ricercatori è che nessun farmaco oggi in uso agisce direttamente sui difetti di ripiegamento delle proteine. Rafforzare l’attività coordinata di BiP potrebbe proteggere le cellule beta nelle fasi iniziali del processo, prima che il danno diventi irreversibile.
- Studio pubblicato sui Proceedings of the National Academy of Sciences
- Coinvolti il Sanford Burnham Prebys e la University of Michigan
- Al centro le proteine di supporto BiP e p58IPK
- Senza p58IPK crolla la produzione di insulina
Dalla scoperta a una possibile strategia
Gli autori descrivono il potenziamento del sistema di ripiegamento come una direzione promettente per un intervento precoce, capace in prospettiva di prevenire o ridurre il danno pancreatico. La ricerca è stata condotta su modelli di laboratorio, un passaggio che precede qualsiasi applicazione sull’uomo.
Restano da sviluppare gli approcci in grado di agire su questo bersaglio in modo sicuro ed efficace, un lavoro che i ricercatori collocano nelle indagini successive. Solo allora si potrà capire se la protezione delle cellule beta osservata nei modelli sia trasferibile alla cura delle persone con diabete.
